Claves de por qué la covid mata el doble a hombres que a mujeres

La covid mata muchos más hombres que mujeres. A pesar de un año de investigación sobre el virus aún no está claro por qué. Se sabe que la edad avanzada es uno de los principales factores de riesgo, pero la mortalidad entre hombres mayores llega a ser el doble que entre las mujeres de la misma edad. Esto sucede con muchas otras enfermedades y en parte se debe a factores externos de comportamiento y estilo de vida. Pero aun así la diferencia es tan brutal que tiene que haber algo más. Y lo hay: el sexo biológico.

Las diferencias entre sexos van mucho más allá de los órganos sexuales. El sexo biológico influye de forma determinante en el funcionamiento del sistema inmune, algo observado tanto en animales como en humanos. Por lo general, las hembras tienen sistemas inmunes más efectivos que los machos. Por ejemplo, las mujeres generan más inmunidad contra la gripe que los hombres tras ser vacunadas, mientras que los hombres con VIH suelen tener más carga viral que las mujeres infectadas, recuerdan hoy Takehiro Takahashi y Akiko Iwasaki, inmunólogos de la Universidad de Yale (EE UU), en un artículo publicado en Science. Esta fortaleza inmune se da desde los primeros meses de vida: las niñas de corta edad son mucho más resistentes que los niños ante infecciones, guerras, hambre y otras calamidades.

Todo esto es importante porque la muerte por covid no se debe tanto al coronavirus como a la reacción disfuncional del propio paciente. Días después de la infección, hay personas que comienzan a producir gran cantidad de proteínas inflamatorias que en teoría deberían alertar a los cuerpos de élite del sistema inmune. Pero esa sobrecarga inflamatoria acaba colapsando las defensas y dinamitando el funcionamiento de los pulmones. Es la ya famosa tormenta de citoquinas, el nombre de las moléculas inflamatorias que pueden agravar la enfermedad hasta la muerte.

Es como si el sistema inmune masculino en una edad avanzada se pusiese obstáculos a sí mismo

Lo más interesante es que la producción de estas moléculas es mucho más común entre hombres que en mujeres, sobre todo en edades avanzadas. Además, los hombres mayores generan menos linfocitos T capaces de identificar y destruir a las células infectadas. Y hace apenas unos meses un estudio demostró que algunos enfermos de covid generan anticuerpos defectuosos que empeoran su estado y pueden provocar la muerte. El 95% de los casos conocidos eran hombres. Es como si el sistema inmune masculino en una edad avanzada se pusiese obstáculos a sí mismo.

Desde un punto de vista biológico un hombre se caracteriza por tener un solo cromosoma X, heredado de su madre, y un cromosoma Y, del padre, mientras una mujer tiene dos copias del cromosoma X, una de cada progenitor. Los cromosomas —los humanos tenemos 23 pares— son como los tomos en los que se divide el conjunto de todo nuestro genoma, la secuencia única con más de 3.000 millones de letras genéticas que contienen toda la información que configura a una persona y que le permite respirar, moverse, reproducirse, vivir. El cromosoma X contiene varios genes fundamentales para el correcto funcionamiento del sistema inmune. Hace unos meses, un equipo de médicos de Holanda analizaron a pares de hermanos, todos hombres, jóvenes veinteañeros, que enfermaron de covid grave e incluso uno de ellos murió. El análisis genético descubrió un defecto en el gen TLR7. “Este gen produce proteínas muy importantes para detectar la entrada de un virus en el organismo”, resalta Anna Planas, del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (CSIC). “Este gen está situado en el cromosoma X”. Los hombres afectados solo tenían una copia del gen y era defectuosa. En cambio las mujeres tienen una importante ventaja en este sentido.

Aunque normalmente solo una de sus dos copias del cromosoma X está activa, no es siempre la misma. “Este fenómeno supone que más o menos un 50% de las células de una mujer usarán la copia del cromosoma X que le pasó su padre y el otro 50% usará el de la madre”, explica José Luis Labandeira, catedrático de Anatomía Humana de la Universidad de Santiago de Compostela. “Si una mujer tiene un defecto en uno de los genes del sistema inmune del cromosoma X, se podría corregir porque no todas sus células usarán la copia dañada”, detalla.

El sistema inmune de los hombres envejece antes que el de las féminas

En el cromosoma X también hay otros genes que pueden permitir montar una respuesta inmune más equilibrada a las mujeres que a los hombres, sobre todo en edades avanzadas. Como el resto del cuerpo, el sistema inmune envejece, pero no al mismo ritmo. Los hombres experimentan un debilitamiento de sus defensas a partir de los 63 años aproximadamente. Uno de los cambios más llamativos es que la función inflamatoria del sistema inmune se hace más fuerte mientras se debilita la inmunidad adaptativa, que es la segunda línea de defensa y la más sofisticada, pues incluye células especializadas para fabricar anticuerpos contra nuevos virus y también células de memoria que los recordarán y destruirán si vuelven a aparecer. Esta senectud del sistema inmune sucede en mujeres también, pero llega unos cinco años más tarde.

El estrógeno —una hormona femenina— regula el funcionamiento de muchos tipos de células del sistema inmune. Una de las formas de esta hormona contribuye a bajar los niveles de proteínas inflamatorias, algo que puede ser clave cuando uno está a las puertas de la tormenta de citoquinas. El estrógeno también aumenta la producción de ACE2, la proteína de la superficie celular que el coronavirus usa como puerta de entrada a nuestras células. “Al principio se pensó que producir más ACE2 sería perjudicial, pero hemos visto que no es así”, explica Labandeira. “Esta proteína también tiene otros efectos antiinflamatorios. Si las mujeres producen más de esta proteína puede tener efectos positivos. Es algo que también hemos demostrado con fármacos que aumentan la ACE2, como el ibuprofeno. No tienen efectos perjudiciales”, detalla. También hay indicios de lo contrario: la terapia que reduce la producción de hormonas sexuales masculinas reduce el riesgo de infección por SARS-CoV-2, resalta el trabajo de Science.

En cualquier caso, el efecto protector de las hormonas femeninas duraría solo hasta la menopausia, por lo que no puede ser muy determinante para explicar la mortalidad por sexos en edades de 70 u 80 años, advierte Vicente Rubio, investigador del Instituto de Biomedicina de Valencia (CSIC). “La mortalidad por covid se multiplica por ocho a partir de los 55 años y en personas de más de 65 es 64 veces mayor”, explica. “La gran incógnita es entender por qué sucede esa subida tan brutal con la edad. Aún no podemos explicarla del todo, ni tampoco la mayor mortalidad en varones, aunque probablemente se deba a esa reacción inflamatoria desaforada ante la infección”, destaca.